Toluene diisocyanate manufacturer Knowledge 苯甲酰科里内酯的制备和异构体分析_凯茵工业添加剂

苯甲酰科里内酯的制备和异构体分析_凯茵工业添加剂

背景及概述[1][2]

前列腺素是一类重要的内源性生理活性物质,是多种生理过程的重要介质,具有较高的药理活性,临床上前列腺素类药物主要是通过人工合成而来。苯甲酰科里内酯(CoreyLactoneBenzoate)是合成前列腺素类药物重要中间体,其分子式为C15H16O5,化学名为5-(苯甲酰氧基)六氢-4-(羟基甲基)-2H-环戊并[b]呋喃-2-酮,通常包括(±)苯甲酰科里内酯、(-)苯甲酰科里内酯和(+)苯甲酰科里内酯。

前列腺素E1乳膏

制备[1]

一锅法制备(+)苯甲酰科里内酯

向底部带滤芯的反应釜中加入5L吡啶,搅拌下加入(+)科里内酯二醇1kg(1eq),加入1.62kg(1eq)三苯基氯甲烷,控温10℃反应24h至完全反应,滴加入670ml(1eq)苯甲酰氯,控温20℃反应6h至完全反应;向反应釜加入10L纯水搅拌3h,得悬浮液,向反应釜内通入氮气,通过釜底的滤芯将悬浮液压滤,再向反应釜中加入甲醇5L,加热回流2h,将液体压滤,得固体粉末;向反应釜中加入10L乙腈,滴加入14L1mol/L盐酸水溶液,控温30℃反应12h至完全反应,将反应体系降温至20℃,加入饱和碳酸氢钠水溶液中和反应至PH=7;将反应釜内的溶剂乙腈减压蒸除,压滤得到粗品;向反应釜内加入5L异丙醚,加热回流3h后,压滤干燥后制到产物(+)苯甲酰科里内酯1.48Kg,收率92.39%,纯度99.41%。

一锅法制备(-)苯甲酰科里内酯

向底部带滤芯的反应釜中加入6L吡啶,搅拌下加入(-)科里内酯二醇0.8kg(1eq),加入1.55kg(1.2eq)三苯基氯甲烷,控温20℃反应10h至完全反应,滴加入590ml(1.1eq)苯甲酰氯,控温30℃反应3h至完全反应;向反应釜加入24L纯水搅拌1h,得悬浮液,向反应釜内通入氮气,通过釜底的滤芯将悬浮液压滤,再向反应釜中加入乙醇8L,加热回流1h,将液体压滤,得固体粉末;向反应釜中加入16L四氢呋喃,滴加入8L3mol/L盐酸水溶液,控温45℃反应4h至完全反应,将反应体系降温至10℃,加入饱和碳酸钠水溶液中和反应至PH=7;将反应釜内的溶剂四氢呋喃减压蒸除,压滤得到粗品;向反应釜内加入8L乙醚,加热回流2h后,压滤干燥后制到产物(-)苯甲酰科里内酯1.17Kg,收率91.11%,纯度99.21%。

一锅法制备(±)苯甲酰科里内酯

向底部带滤芯的反应釜中加入5L吡啶,搅拌下加入(±)科里内酯二醇0.5Kg(1eq),加入0.89Kg(1.1eq)三苯基氯甲烷,控温30℃反应6h至完全反应,滴加入352ml(1.05eq)苯甲酰氯,控温30℃反应1h至完全反应;向反应釜加入5L纯水搅拌1h,得悬浮液,向反应釜内通入氮气,通过釜底的滤芯将悬浮液压滤,再向反应釜中加入异丙醇5L,加热回流1h,将液体压滤,得固体粉末;向反应釜中加入10L四氢呋喃,滴加入3.5L6mol/L盐酸水溶液,控温60℃反应1h至完全反应,将反应体系降温至0℃,加入饱和碳酸氢钠水溶液中和反应至PH=7;将反应釜内的溶剂四氢呋喃减压蒸除,压滤得到粗品;向反应釜内加入12.5L正丙醚,加热回流1h后,压滤干燥后制到产物(±)苯甲酰科里内酯0.72Kg,收率90.15%,纯度99.33%。

异构体分析[2]

苯甲酰科里内酯异构体

仪器与条件

色谱柱:BCchiralAS-H(250×4.6mm,5.0μm)

流动相:正己烷-异丙醇(90:10)

柱温:室温

流速:1.0mL/min

样品浓度:10μg/mL

进样体积:1μL

检测波长:210nm

实验步骤

精密称取(±)-苯甲酰科里内酯10mg,置于10mL容量瓶中,正己烷-异丙醇(90:10)溶解并稀释到刻度,摇匀,作为供试品母液。精密吸取供试品母液100μL置于10mL容量瓶中,正己烷-异丙醇(90:10)溶液定容到刻度,配制成浓度为10μg/mL的(±)-苯甲酰科里内酯供试品溶液,吸取供试品溶液1μL进入液相色谱,记录色谱图。

实验结果:(+)-苯甲酰科里内酯和(-)-苯甲酰科里内酯两个对映异构体的分离度为1.7,苯甲酰科里内酯对映异构体能够完全分离。

主要参考资料

[1][中国发明]CN201711470138.8一锅法制备苯甲酰科里内酯的方法

[2][中国发明,中国发明授权]CN201610574784.8一种通过HPLC分析分离苯甲酰科里内酯对映异构体的方法

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